Pesquisa
Estudo in silico de metabólitos secundários da Curcuma longa L. em alvos relacionados ao sistema dopaminérgico.
Mestrado Profissional em Plantas Medicinais e Fitoterápicos na Atenção Básica
Autor: Danilo Magnani Bernardi
Orientador: Evellyn Claudia Wietzikoski Lovato
Defendido em: 19/02/2021
Resumo
A dopamina é o neurotransmissor elo de uma complexa rede de circuitos neurais envolvidos em grande parte das doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas, incluindo a doença de Parkinson e a esquizofrenia. O tratamento farmacológico atual é inespecífico envolvendo ação agonista ou antagonista em receptores dopaminérgicos e ocasionando melhora sintomática, entretanto com diversos efeitos colaterais. Da necessidade de incrementar o arsenal terapêutico para as enfermidades do sistema nervoso central diversas pesquisas buscam novos agentes provenientes das plantas medicinais, entre as quais se destaca a Curcuma longa L., uma Zinziberaceae. Entretanto, o processo de descoberta de novas drogas consome muito tempo e muitos recursos. Neste sentido, o uso de sistemas de modelagem computacional, como a docagem molecular, otimizou este processo. Assim, este trabalho teve por objetivo simular, in silico, a interação entre metabólitos secundários da C. longa com os receptores dopaminérgicos D2, D3 e D4, alvos associados a patologias neurodegenerativas e neuropsiquiátricas. Uma biblioteca virtual de 92 compostos foi construída a partir de moléculas identificadas na caracterização fitoquímica da C. longa (extrato hidroalcoólico) por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa e cromatografia líquida de alto desempenho, previamente descrita pelo grupo. Os protocolos foram validados por redocagem e aplicados a uma varredura virtual na biblioteca usando os programas Autodock-v4.2.3, Autodock Vina e Molegro-v6.0 Virtual Docker, em quatro repetições cada. As estruturas tridimensionais dos receptores D2, D3 e D4 em complexo com risperidona (alta afinidade por receptor D2), eticloprida (alta afinidade por receptor D3) e nemonaprida (alta afinidade por receptor D4) foram obtidas no Protein Data Bank. Os resultados demonstraram que o estigmasterol, β-sitosterol, colest-5-en-3-ona e colestan-3-ol, 2-metileno- (3β, 5α) foram os metabólitos secundários da C. longa que formaram complexos receptor-ligante com os receptores D2, D3 e D4, possibilitando uma nova perspectiva para o desenvolvimento de medicamentos para patologias neurodegenerativas ou neuropsiquiátricas. Outros estudos em modelos animais e ensaios clínicos são necessários para confirmação destes metabólitos como potenciais medicaments.
Palavras-chave
estigmasterol, β-sitosterol, colest-5-en-3-ona, colestan-3-ol, 2-metileno- (3β, 5α), receptores de dopamina, Curcuma longa.
Title
In silico study of secondary metabolites from Curcuma longa L. on targets related to the dopaminergic system.
Abstract
Dopamine is the neurotransmitter link in a complex network of neural circuits involved in most neurodegenerative and neuropsychiatric diseases, including Parkinson's disease and schizophrenia. The current pharmacological treatment is nonspecific involving an agonist or antagonist action on dopaminergic receptors and causing symptomatic improvement, however with several side effects. From the need to increase the therapeutic arsenal, several researches seek new agents from medicinal plants, among which stands out in the diseases of the central nervous system, Curcuma longa L., a Zinziberaceae. The process of discovering new drugs is time consuming and resource intensive, however, with the help of powerful computers and information technology today, the process has been optimized using computational modeling systems such as molecular docking. Thus, this study aimed to simulate, in silico, the interaction between secondary metabolites of C. longa with D2, D3 and D4 receptors, targets associated with neurodegenerative and neuropsychiatric pathologies. A virtual library of 92 compounds was built from molecules identified in the phytochemical characterization of C. longa (hydroalcoholic extract) by gas chromatography coupled with mass spectrometry and high performance liquid chromatography, previously described by the group. The protocols were validated by redocking and applied to a virtual scan in the library using the programs Autodock-v4.2.3, Autodock Vina and Molegro-v6.0 Virtual Docker, in four repetitions each. The three-dimensional structures of D2, D3 and D4 receptors in complex with risperidone (high affinity for D2 receptor), eticlopride (high affinity for D3 receptor) and nemonapride (high affinity for D4 receptor) were obtained from Protein Data Bank. The results demonstrated that stigmasterol, β-sitosterol, colest-5-en-3-one and colestan-3-ol, 2-methylene- (3β, 5α) were the secondary metabolites of C. longa that formed receptor-ligand complexes with D2, D3 and D4 receptors, enabling a new perspective for the development of drugs for neurodegenerative or neuropsychiatric pathologies. Further studies in animal models and clinical trials are needed to confirm these metabolites as potential drugs.
Keywords
stigmasterol, β-sitosterol, cholest-5-en-3-one, cholestan-3-ol,2-methylene- (3β, 5α), dopamine receptors, Curcuma longa