Pesquisa
Investigação da toxicidade aguda do antimalárico MEFAS
Mestrado em Ciência Animal com Ênfase em Produtos Bioativos
Autor: Daniely Alves de Lima
Orientador: Francislaine Aparecida dos Reis Lívero
Defendido em: 01/11/2018
Resumo
Anualmente a malária é responsável por aproximadamente 445 mil mortes no mundo e caracteriza-se como um sério problema de saúde pública, especialmente em países em desenvolvimento. Devido à alta prevalência e mortalidade da doença, é necessário o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos contra o protozoário Plasmodium, como o MEFAS, um sal híbrido de baixo custo, desenvolvido a partir da associação de artesunato e mefloquina, agentes antimaláricos. No entanto, até o momento não haviam investigações sobre sua segurança. Assim, esta pesquisa investigou a toxicidade aguda do MEFAS e da associação de artesunato e mefloquina, seus precursores. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética para Uso de Animais da Unipar (nº 27370/2015). Para tanto, 42 camundongos Swiss fêmeas de três meses de idade foram mantidas em condições controladas e com acesso água e ração ad libitum. Os animais foram divididos em sete grupos experimentais (n = 6) e tratados oralmente por gavagem, com veículo (água filtrada, controle negativo C-), MEFAS (50, 500 e 1000 mg/kg) e artesunato com mefloquina (50, 500 e 1000 mg/kg). Após o tratamento, os animais foram observados quanto à presença de ptose palpebral, piloereção, salivação, taquipneia, resposta ao toque diminuída e ataxia nos tempos 15, 30, 60, 120, 180, 240, 480 minutos e uma vez ao dia até o 14º dia. No 15º dia os animais foram pesados e submetidos à eutanásia por aprofundamento anestésico com isoflurano para posterior coleta de fígado, baço e rins para determinação do peso relativo e análise histopatológica. A associação de artesunato com mefloquina produziu efeitos tóxicos nos animais quando comparado ao grupo C-, refletido por alterações nos sinais clínicos e aumento do peso relativo do fígado. Lesões histopatológicas hepáticas (necrose multifocal de hepatócitos, infiltrado inflamatório misto com predomínio de linfócitos, infiltrado inflamatório perivascular e periportal multifocal e colangiohepatite) e renais (degeneração tubular focal) também foram observadas. Em relação ao tratamento com MEFAS não foram observadas alterações clínicas, no peso dos órgãos ou histopatologia dos camundongos quando comparados com os animais do grupo C-. Assim, em camundongos a administração do MEFAS foi mais segura que a administração de artesunato + mefloquina, tornando este híbrido um potencial candidato para o tratamento da malária, devido à sua baixa toxicidade e custo.
Palavras-chave
Artesunato. Malária. MEFAS. Mefloquina. Plasmodium.
Title
Investigation of the acute toxicity of MEFAS.
Abstract
Malaria is responsible annually for approximately 445,000 deaths worldwide and is characterized as a serious public health problem, especially in developing countries. Due to the high prevalence and mortality of the disease, it is necessary to develop new therapeutic agents against the protozoan Plasmodium, such as MEFAS, a low-cost hybrid salt developed from the combination of artesunate and mefloquine, antimalarial agents. However, to date there have been no investigations into its safety. Thus, this research investigated the acute toxicity of MEFAS and the association of artesunate and mefloquine, its precursors. The research was approved by the Ethics Committee for the Use of Animals of UNIPAR (nº 27370/2015). For this, 42 Swiss females three-month-old female mice were kept under controlled conditions and with access to water and feed ad libitum. The animals were divided into seven experimental groups (n = 6) and treated orally by gavage, with vehicle (filtered water, negative control, C-), MEFAS (50, 500 and 1000 mg/kg) and artesunate with mefloquine (50, 500 and 1000 mg/kg). After treatment, the animals were observed for palpebral ptosis, piloerection, salivation, tachypnea, diminished touch response and ataxia at times 15, 30, 60, 120, 180, 240, 480, and once a day until the 14th day. On the 15th day the animals were weighed and submitted to euthanasia by anesthetic deepening with isoflurane, for later collection of liver, spleen and kidneys for determination of relative weight and histopathological analysis. The association of artesunate with mefloquine produced toxic effects in the animals when compared to the C- group, reflected by alterations in the clinical signs and increase of the relative weight of the liver. Hepatic histopathological lesions (multifocal necrosis of hepatocytes, mixed inflammatory infiltrate with predominance of lymphocytes, perivascular inflammatory infiltrate and multifocal periportal and cholangiohepatitis) and renal (focal tubular degeneration) were also observed. Regarding treatment with MEFAS no clinical alterations were observed in the organ weight or histopathology of the mice when compared with the animals of the C- group. Thus, in mice the administration of MEFAS was safer than the administration of artesunate and mefloquine associated, making this hybrid a potential candidate for the treatment of malaria, due to its low toxicity and cost.
Keywords
Artesunate. Malaria. Mefloquine. Plasmodium. Public Health.